实得(更昔洛韦注射液)

实得(更昔洛韦注射液)

替莫唑胺胶囊

本品主要成份为更昔洛韦。

替莫唑胺。

海南通用康力制药有限公司

Orion Corporation

国药准字H20050316

注册证号H20171090

本品用于预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病；治疗免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。

本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

1、对于肾功能正常者： （1）治疗CMV视网膜炎的标准剂量： ①初始剂量：5mg/kg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连用14-21天。 ②维持剂量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。 （2）预防器官移植受者的巨细胞病毒病： ①初始剂量：5mg/kg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连用7－14天。 ②维持剂量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。 2、特殊用药指导： （1）对于肾功能不全患者，参照下表推荐剂量和用药间隔的调整： ①肌酐清除率*≥70ml/min，初始计量5.0mg/kg，用药间隔12小时，维持计量5.0mg/kg，用药间隔24小时。 ②肌酐清除率50-69ml/min，初始计量2.5mg/kg，用药间隔12小时，维持计量2.5mg/kg，用药间隔24小时。 ③肌酐清除率25-49ml/min，初始计量2.5mg/kg，用药间隔24小时，维持计量1.25mg/kg，用药间隔24小时。 ④肌酐清除率10-24ml/min，初始计量1.25mg/kg，用药间隔24小时，维持计量0.625mg/kg，用药间隔24小时。 ⑤肌酐清除率﹤10ml/min，初始计量1.25mg/kg，用药间隔24小时，维持计量0.625mg/kg，每周3次，在血液透析后。 肌酐清除率可根据以下给出的公式与血清肌酐相关联。 接受血液透析的患者剂量不可超过1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后进行。本品需在血液透析完成后短时间内给药，因为血液透析可减少约?0%的血浆浓度。由于对肾功能不全病人推荐使用调整剂量，其血清肌酐或肌酐清除率水平应密切监控。 （2）患者的监测：由于接受更昔洛韦的患者发生粒细胞减少症，贫血和血小板减少症的频率高，建议经常进行全血细胞计数和血小板计数，特别是以前使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现血细胞减少者，或治疗开始时中性粒细胞计数小于1000个/μL者。 （3）减量：肾功能不全患者需减低剂量。对于出现中性粒细胞减少、贫血和/或血小板减少的患者考虑减量。更昔洛韦不可用于严重中性粒细胞减少（ANC小于500个/μL）或严重血小板减少（血小板小于25000个/μL）的患者。 3、本品的配制方法：首先根据体重确定使用剂量，用适量注射用水或氯化钠注射液将之溶解，浓度达50mg/ml,再加入到氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液100ml静脉滴注，滴注浓度不能超过10mg/ml。 注意：本品仅供静脉滴注给药，不可肌肉注射。本品使用时不可静脉快速注射或静脉推注，不可超过推荐剂量，不可超过推荐的滴注速率。

新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：同步放化疗期：口服本品，每日剂量为75mg/m2，共42天，同时接受放疗(60Gy分30次)；随后接受6个周期的本品辅助治疗。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件：绝对白细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，普通毒性标准(CTC)-非血液学毒性≤1级(除外脱发、恶心和呕吐)，本品可连续使用42天，直至49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数。在同步化疗期间应按血液学和非血液学毒性标准(表1)暂停或终止服用本品。(其余详见说明书)。

对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。

最多发生的不良反应是胃肠道功能紊乱。详见说明书。

孕妇及哺乳期妇女用药：对妊娠期妇女使用该药尚未进行研究。在用大鼠和兔所进行的临床前研究中，给药150mg/m2曾有致畸和/或胎儿毒性的报道。因此替莫唑胺不应常规用于妊娠期妇女，如果妊娠期内必须使用该药，应将可能对胎儿造成的潜在风险告知病人。对于可能怀孕的妇女，应劝阻其在接受替莫唑胺治疗或在终止替莫唑胺治疗后6个月内怀孕。替莫唑胺是否可经母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺胶囊不应用于哺乳期妇女。儿童用药：尚无3岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验；对于3岁以上胶质瘤儿童患者，使用该药的临床经验有限。老年用药：与年轻患者相比，老年患者（＞70岁）中性粒细胞减少及血小板减少的可能性较大。

本品用于预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病；治疗免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。

本品用于治疗：新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

据资料介绍，接受静脉注射更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗的病人不良反应详细情况如下： 1、AIDS患者： （1）3个对照、随机、Ⅲ期比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对CMV视网膜炎维持治疗的临床试验已经完成。在这些试验中，有9%的患者由于不良事件提前终止了更昔洛韦注射剂和口服制剂的治疗。在1项安慰剂对照、随机、Ⅲ期试验中，由于不良事件，并发疾病发生或恶化，或化验检查异常而提前终止治疗者在更昔洛韦口服制剂组为19.5%，安慰剂组为16%。这些对照临床试验中的化验检查和不良事件总结见说明书。 （2）不良事件：下表显示了在3个接受更昔洛韦注射制剂和口服制剂的对照临床试验和一个使用更昔洛韦口服制剂与安慰剂对照预防CMV病的临床试验中，报告率大于或等于5%的不良事件。 （3）在3个比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对CMV视网膜炎维持治疗的随机试验和一个Ⅲ期随机试验比较更昔洛韦口服制剂与安慰剂预防CMV病的临床试验中报告率≥50%的不良事件（具体见说明书）。 （4）以下事件在试验中出现频率高，但其在安慰剂治疗的个体发生率相同或更高：腹痛、恶心、腹胀、肺炎、感觉异常、皮疹。 （5）视网膜剥离：视网膜剥离在CMV视网膜炎个体接受更昔洛韦治疗前和初始治疗后均有发生。与更昔洛韦治疗关系尚未知。视网膜剥离发生在11%的更昔洛韦静脉治疗的患者及8%更昔洛韦口服治疗的患者。CMV视网膜炎患者应经常进行眼科检查，以监测患者视网膜的状况并发现任何其他视网膜病变。 2、器官移植受者： （1）有3个更昔洛韦注射制剂的对照临床试验和1个更昔洛韦口服制剂的对照临床试验评价其在器官移植受者预防CMV病。这些研究中的化验检查和不良事件报道总结如下。 （2）实验室检查：下表显示观察到的粒细胞减少症（中性粒细胞减少）和血小板减少症的发生率（具体见说明书）。 （3）在4个试验中的3个，患者接受更昔洛韦注射制剂或口服制剂比安慰剂组出现血清肌酐水平升高。这些试验中的大多数患者同时接受环孢素治疗。对肾功能损害的机制尚不清楚。 （4）但是，在更昔洛韦注射制剂或口服制剂治疗中密切监测肾功能是必要的，特别是那些同时接受可能引起肾毒性药物的患者。 3、一般反应： 在对AIDS或器官移植受者的对照临床试验中，考虑“很可能”或“可能”与更昔洛韦注射制剂或口服制剂有关的其他不良事件如下： （1）全身反应：腹部增大，衰弱，胸痛，水肿，注射部位炎症，不适，疼痛。 （2）消化系统：肝功能异常，溃疡性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。 （3）血液和淋巴系统：全血细胞减少。 （4）呼吸系统；咳嗽增加，呼吸困难。 （5）神经系统：梦境异常，焦虑，神志错乱，抑郁，眩晕，口干，失眠，嗜睡，思维异常，震颤。 （6）皮肤和附属器：脱发，皮肤干燥。 （7）特殊感觉：视觉异常，味觉倒错，耳鸣，玻璃体病变。 （8）代谢和营养异常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，体重减轻。 （9）心血管系统：高血压，静脉炎，血管张力下降。 （10）泌尿生殖系统：肌酐清除率降低，肾衰，肾功能异常，尿频。 （11）骨骼肌肉系统：关节痛，腿抽筋，肌痛，肌无力。 （12）接受更昔洛韦的患者出现以下不良事件可能是致命的：胃肠穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和脓毒血症。 4、更昔洛韦注射制剂或口服制剂上市后临床应用中报道的不良事件： 以下事件是在该药品批准上市后使用中确定的。由于它们是来自未知样本的人群的自发报告，因此无法预计其发生率。 酸中毒，过敏反应，关节炎，支气管痉挛，心博停止，心脏传导异常，白内障，胆石症，胆汁郁积，先天异常，眼干，感觉迟钝，言语障碍，甘油三脂水平增高，脑病，剥脱性皮炎，锥体外系反应，面瘫，幻觉，溶血性贫血，溶血性尿毒症，肝衰竭，肝炎，高血钙，低血钠，血清ADH异常，不育，肠道溃疡，颅内高压，易怒，记忆丧失，嗅觉丧失，骨髓病，动眼神经麻痹，外周组织缺血，

警告：如果绝对中性粒细胞计数少于500个细胞/μL或血小板计数少于25000个细胞/μl不能使用本品。 1、患者须知： （1）所有患者需被告知更昔洛韦的主要毒性为粒细胞减少症(中性粒细胞减少症)，贫血和血小板减少症。并易引起出血和感染，必要时需进行剂量调整，包括停药。应强调在治疗中密切接受血细胞计数检查的重要性。需通知患者更昔洛韦与测定血清肌酐水平有关。 （2）应警告患者更昔洛韦在动物引起精子生成减少并可能对人类造成生殖力损害。 （3）应警告可能妊娠的女性更昔洛韦可能造成胎儿损害，不建议妊娠使用。建议可能妊娠的女性在使用本品治疗时需采取有效的避孕措施。建议男性在本品治疗期间和治疗后至少90天应避孕。 （4）应警告患者更昔洛韦在动物可以引起肿瘤。虽然没有对人类进行相关研究的资料，更昔洛韦应被认为是一中潜在的致癌物。 （5）所有HIV阳性患者：这些患者可能正在接受齐多夫定(Zidovudine)治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和齐多夫定在一些患者不耐受，可能引起严重的粒细胞减少症（中性粒细胞减少症）。AIDS患者可能正在接受去羟肌苷(Didanosine)治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和去羟肌苷可能引起血清去羟肌苷浓度显著提高。 （6）HIV阳性伴CMV视网膜炎患者：更昔洛韦不是CMV视网膜炎的治愈药物，免疫损伤的患者在治疗中和治疗后可能持续经历视网膜炎的发展过程。需建议患者在接受更昔洛韦治疗期间最少4至6周进行1次眼科随访检查。有些患者可能需要更频繁的随访。 （7）器官移植受者：应警告器官移植受者，在对照临床试验中，接受本品的器官移植受者肾损害的发生率高，特别是合并使用肾毒性药物者，如环孢素和两性霉素B。虽然此毒性反应的特异性机制尚未确定，且大多数病例为可逆反应，但在同一试验中接受本品的患者比接受安慰剂的患者肾损害的发生率高，提示本品起重要作用。 2、实验室检查 （1）由于接受本品的患者出现中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的频率高，推荐定期进行全血细胞计数和血小板计数检查。特别是以往使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现白细胞减少或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000个/μL者，应每天进行血细胞计数检查。如中性粒细胞计数在500/μL以下或血小板计数在25000/μL以下时应当暂停用药。直至中性粒细胞增至750/μL以上时方可重新给药。 （2）在评价更昔洛韦的临床试验中均可观察到血清肌酐水平增加。在肾功能不全患者需密切监测血清肌酐和肌酐清除率以进行必要的剂量调整。 3、更昔洛韦不能治愈巨细胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药，防止复发。 4、孕妇及哺乳期妇女用药：更昔洛韦在人类用药的推荐剂量水平可能引起致畸和胚胎毒性。没有对妊娠妇女的足够的、良好对照研究。故仅在充分显示治疗益处超过对胎儿的潜在危害的情况下，方可在妊娠期使用本品。对更昔洛韦是否分泌入人类乳汁的情况未知。由于许多药物可分泌入人乳，且更昔洛韦治疗可引起动物致癌和致畸效果，考虑更昔洛韦对乳儿可能有严重的不良反应，因此，哺乳期妇女慎用。如哺乳期必须接受本品，则应在治疗期停止授乳。使用最后一剂本品后至哺乳前最少的安全间隔时间尚未得知。 5、儿童用药：本品对儿科患者的疗效和安全性尚未确定，由于潜在长期的致癌性和生殖毒性，故在儿科人群使用本品应特别谨慎。仅在仔细评价且认为潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。接受本品治疗的所报道的儿童不良事件与成人报道的事件相似。粒细胞减少症（17%）和血小板减少症（10%）是最常报道的不良事件。 6、老年用药：本品在老年患者的药代动力学资料尚未确立。由于老年个体通常肾小球滤过率低，故在本品治疗前和治疗中应特别注意评价肾功能。对本品的临床研究中未包括足够的65岁或以上的患者，不能确定他们的反应是否与年轻个体不同。其他的临床实践也没有确定老年患者和年轻患者反应差异。一般来说，由于老年患者肝、肾或心脏功能降低，以及合并其他疾病或药物治疗，所以对老年患者选择剂量时应特别小心，通常从剂量范围的最低点开始。 7、药物过量：静脉注射本品过量可致包括不可逆转的各类血小板减少症，持续性骨髓抑制，可逆性中性粒细胞减少或粒细胞减少症，肝、肾功能损害和癫痫。对于用药过量患者，透析能降低药物血浆浓度。

在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是卡氏肺囊虫性肺炎的高危者。因此对于接受42天（最多为49天）合并治疗的全部患者需要预防卡氏肺囊虫性肺炎发生。 在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间卡氏肺囊虫性肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者（特别是接受类固醇治疗患者）发生卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。 止吐治疗：恶心和呕吐常与本品相关，服用本品前后可使用止吐药。指导原则为： 新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者： 1.在开始接受替莫唑胺合并治疗前，建议采用止吐药预防， 2.在辅助治疗期间，极力建议采用止吐药预防。 神经胶质瘤复发或进展的患者：在以前治疗周期中出现过重度（3或4级）呕吐的患者需要止吐药治疗。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子。 肝肾功能损害者：肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似；严重肝功能异常(Child'sClassI