唑来膦酸

唑来膦酸

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为唑来膦酸。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

南京制药厂有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20041941

国药准字SJ20200022

注射用唑来膦酸：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液： 静脉滴注，成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟，每3-4周给药一次或遵医嘱。 注射用唑来膦酸浓溶液： 1、成人和老年人： （1）推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注。 （2）对于HCM患者（白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/l或12mg/dl），应接受单次输注。有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应检测血肌酐水平。 （3）给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。 （4）对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。 2、肾功能不全： （1）HCM：对于合并有严重肾功损害的HCM病人，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的病人是被排除在外的；对于血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的HCM病人，不需要调整本品的剂量。 （2）已发生骨转移的病人：对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用本品药物进行治疗之前，若患者对于已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl30ml/min），此时，建议不要使用本品进行治疗。在本品的临床试验中，血清肌酐265μmol/l或3.0mg/dl的病人是被排除在外的。 ①在使用本品药物进行治疗之前，若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状（CrCl=30-60ml/min），此时，建议按照以下剂量给予本品药物：CrCl60ml/min：4.0mg；CrCl50-60ml/min：3.5mg；CrCl40-49ml/min：3.3mg；CrCl30-39ml/min：3.0mg。 ②此剂量是根据假设AUC目标值为0.66（mgxhr/l）（CrCl=75ml/min）而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。 ③在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的：血清肌酐浓度从基线正常值（1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗。重新使用本品的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。 3、配制减少剂量的本品药物说明：按照下列方法抽取适量所需的浓缩输液：3.5mg剂量抽取4.4ml；3.3mg剂量抽取4.1ml；3.0mg剂量抽取3.8ml将。抽取的浓缩液再用100ml的0.9%氯化钠溶液或100ml的5%葡萄糖溶液进行进一步的稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法、且不得少于15分钟。 4、肝功能不全者：由于在严重肝功能不全患者使用经验有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。尚未建立本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。 5、使用说明：输注用唑来膦酸4mg/5ml浓缩液仅限于静脉给药。需从一个小瓶中取出5.0ml浓缩液或所需数量的浓缩液，应用100ml无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液： 1、对本品或其它双膦酸类药物过敏的患者禁用。 2、严重肾功能不全者不推荐使用。 3、孕妇及哺乳期妇女禁用。 注射用唑来膦酸浓溶液： 对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

注射用唑来膦酸：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液： 本品最常见的不良反应是发热，其他不良反应主要包括 1、全身反应：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎。 2、消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食。 3、心血管系统：低血压。 4、血液和淋巴系统：贫血，低钾血症，低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少，血小板减少，全血细胞减少。 5、肌肉与骨骼：骨痛，关节痛，肌肉痛。 6、肾脏：血清中肌酸酐值升高（与给药的时间有关）。 7、神经系统：失眠，焦虑，兴奋，头痛、嗜眠。 8、呼吸系统：呼吸困难，咳嗽，胸腔积液。 9、感染：泌尿道感染，上呼吸道感染。 10、代谢系统：厌食，体重下降，脱水。 11、其它：流感样症状，注射部位出现红肿，皮疹，掻痒等。 唑来膦酸的毒副反应多为轻度和一过性的，大多数情况下无需特殊处理会在24-48小时内自动消退。 注射用唑来膦酸浓溶液： 1、本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）以及关节痛和肌痛（约3%）。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。 2、肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低（约20%的患者）。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。 3、已经有报道，在静脉输注Zometa后会出现胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%）。也会有小于1％的患者在输液部位发生偶然性的局部反应，如发红或肿胀和/或疼痛。 4、在约1.5%的使用Zometa4mg治疗的患者中报告有厌食。 5、观察到少量皮疹或瘙痒病例（低于1％）。 6、与其它双磷酸盐类药物一样，在大约1％的患者中报告有结膜炎的症状。 7、在骨转移人群中曾有过肾功能受损的报告（2.3%）；然而，在该患者人群中也可能存在其它风险因素。在使用芳香酶抑制剂治疗的停经后早期乳腺癌女性的临床试验中报告有0.2%的肾功能受损。根据安慰剂对照研究的综合性分析，Zometa4mg治疗组的患者中约有5.2%的患者报告了重度贫血（Hb10%，常见：>1%-0.1%-0.01%-<0.1%；非常罕见：<0.001%（包括个例）。 （1）血液和淋巴系统： 常见：贫血。 不常见：血小板减少，白细胞减少症。 罕见：全血细胞减少。 （2）神经系统： 常见：头痛、感觉错乱。 不常见：头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤。 （3）精神障碍： 常见；睡眠失调。 不常见：焦虑。 罕见：精神混乱。 （4）眼部： 常见：结膜炎。 不常见：视觉模糊。 非常罕见：眼色素层炎，巩膜外层炎。 （5）胃肠道： 常见：恶心、呕吐、食欲减退、便秘。 不常见：腹泻、腹痛、消化不良、口炎、口干。 （6）呼吸、胸部和纵隔： 不常见：呼吸困难、咳嗽。 （7）皮肤和皮下组织： 常见：多汗症。 不常见：搔痒症、皮疹（包括红斑状和斑点皮疹）。 （8）骨骼肌、结缔组织和骨： 常见：骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直。 不常见：肌肉痛性痉挛。 （9）心血管系统： 常见；高血压。 不常见：低血压。 罕见：心动过缓。 （10）泌尿生殖系统： 常见：肾功能损害。 不常见：急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿。 （11）免疫系统： 不常见：过敏反应。 罕见：血管神经性水肿。 （12）全身和给药部位： 常见：发热、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红）、外周水肿、乏力。 不常见：注射部位反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬结），胸痛、体重增加。 （13）实验室检查异常： 很常见：低磷血症。 常见：血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症。 不常见：低镁血症、低钾血症。 罕见：高钾血症、高钠血症。 9、上市后用药经验： （1）多数癌症病人在使用双膦酸盐类药物治疗后出现了骨坏死（主要为颌骨坏死）症状（不常见），大多数这样的病人均有局部感染体征（包括骨髓炎）、且多数报告是指癌症病人在拔牙或其它牙科手术后才发生了这些症状。颌骨坏死症状是由已经记录在案的多种危险因子造成的，这些因子包括已确诊的癌症、伴随的治疗措施（如化疗、放疗、皮质激素药物）和伴随的疾病情况（如贫血、凝血障碍、感染、已患有的口腔疾病）。虽然与这些危险因子的因果关系还没有确定，但是还是要谨慎地避免对病人进行牙科手术，以避免病人恢复期的延长（见注意事项）。 （2）在非常罕见的情况下，报道了出现了以下的不良事件：低血压导致晕厥或循环衰竭症状（主要发生在具有潜在危险因子的病人中）、嗜睡、支气管收缩、心房颤动、过敏性反应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

注射用唑来膦酸/唑来膦酸注射液： 1、首次使用本品时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗。 2、伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水，利尿剂与本品合用时只能在充分补水后使用。 3、本品与具有肾毒性的药物合用时应慎重。 4、接受本品治疗时如出现肾功能恶化，应停药至肾功能恢复至基线水平。 5、对阿司匹林过敏的哮喘患者应慎用本品。 6、孕妇及哺乳期妇女用药：本品是否会分泌进入乳汁尚不清楚，由于本品能与骨骼长期结合，孕妇及哺乳期妇女禁用本品。 7、儿童用药：对本品在儿童中使用的安全性及有效性尚未确立，暂不推荐使用。 8、老年用药：同成人用药。但老年患者往往肾功能较低下，给药时应密切监测肾功能状况。 9、药物过量：患者接受高剂量本品可能引起血清中钙。磷和镁的水平过低，可通过静脉给予葡萄糖酸钙.磷酸钾或钠以及硫酸镁来补充。此外，高剂量的本品会增加肾毒性的危险性。唑来膦酸单剂量给药不得超过4mg。 注射用唑来膦酸浓溶液： 1、水化和电解质监测： （1）给予本品前必须评价患者的情况以确保他们是处于足够的水化状态。 （2）有发生心功能衰竭危险的病人，应避免过度水化。 （3）在开始本品治疗后，应密切监测血清肌酐、血清钙、磷和镁。 （4）甲状腺术后患者由于甲状旁腺机能减退特别容易产生低血钙。 （5）如果出现低钙血症.低磷血症或低镁血症，须进行短期的补充治疗。未治疗的高钙血症病人一般均会出现一定程度的肾功能受损，因此，应当对病人的肾功能进行严密的监测。 （6）本品含有的活性成分与Aclasta（唑来膦酸注射液，密固达）药物的活性成分相同，因此，使用本品进行治疗的病人不得同时使用Aclasta进行治疗。 （7）决定采用本品治疗骨转移患者以预防骨相关事件时，应考虑到本品起效需2-3个月。 2、肾功能不全： （1）已经有报道双膦酸盐类药物可能会导致肾功能不全症状，可能增加肾功受损的因素有脱水症状.以前已存在有肾功损害症状.额外增加循环使用本品或其它双膦酸盐类药物.使用对肾脏有害的药物.或输注时间短于推荐的时间。 （2）对有肾功能恶化迹象的HCM患者应进行适当的评价，以判断采用本品继续治疗的潜在益处是否超过可能的风险。 （3）如果本品的输注时间少于15分钟，肌酐升高的风险会增加一倍。因此，输注时间至少为15分钟并仔细监测。 （4）虽然在不少于15分钟的时间内给予4mg本品的用药方法可以使危险性降低了，但是病人的肾功能减退症状仍然会发生。已经有报道在开始给予本品药物后或单次给予本品药物后，病人就出现了肾功能恶化的症状.进而发展成肾衰和肾透析。在长期使用推荐剂量的本品用于预防发生骨骼相关事件的一些病人中，也出现了血清肌酐增加的症状，但是这种现象非常罕见。 （5）在每次给予本品药物之前，均应当对病人的血清肌酐浓度进行检测。对于伴有轻度至中度肾功损害的骨转移病人，在开始用药的时候，建议使用低剂量的本品。在治疗期间若有证据证明病人出现了肾功能减退的症状，应停止用药。只有当肌酐浓度恢复到基线值的10％以内的时候，才可以考虑重新用药。 （6）双膦酸盐类药物与肾功能不全相关。应定期监测血清肌酐水平：在前列腺癌患者的临床研究中，发生等级3的血清肌酐升高的患者在本品治疗组为5.4%，安慰剂组为1.3%。 （7）由于缺乏严重肾功能不全（血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL，肌酐清除率30ml/min）患者的临床安全性数据，因此，不推荐这类患者使用本品。 3、颌骨坏死： （1）已经有报道在癌症病人使用双膦酸盐类药物（包括本品）进行治疗后，均出现了颌骨坏死症状。大多数病人还同时接受了化疗和皮质激素药物的治疗。在这些报告的病例中，多数病人均曾经接受过牙科疾病的治疗如拔牙，而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。 （2）对于同时伴有危险因子（如癌症.化疗.皮质激素.口腔卫生不良）的病人在使用二膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。 （3）在使用药物治疗期间，对这些病人应尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨坏死的病人，如果进行牙科手术可能会使病人的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨坏死的危险性。主治医生需根据每个病人个体的利益/危险比值进行评估后再制订相应的治疗方案。 4、肌肉骨骼疼痛： （1）在药物上市后的临床使用中，报道了在服用双膦酸盐类药物的病人中发生了偶然的严重骨与关节无力.和/或肌肉痛症状。但是，这些报告还是非常少见的。当然这类药物中也包括本品（唑来膦酸）。此不良反应发生的时间从用药后的第一天至数月不等，多数病人的症状会在停药后得到缓解。部分病人在重新给予相同的药物或其它双膦酸盐类药物后复发该不良反应症状。 （2）有报道阿司匹林敏感病人接受双膦酸盐而发生支气管收缩，但在本品临床试验8中尚未观察到。 5、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：动物生殖研究，在大鼠实验中观察到胚胎毒性和致畸作用。兔子实验中没有发生胚胎毒性和致畸作用，但出现母体的毒性，所给剂量并非明显高于治疗剂量。由于没有对人类妊娠和哺乳期应用本品的经验，所以，妊娠期不应使用本品。 （2）哺乳：没有哺乳期妇女的用药经验，因此，哺乳期患者不应使用本品。 6、儿童用药：参见用法用量。 7、老年用药：参见用法用量。 8、药物过量：应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，应对患者仔细监测。如临床上出现严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心