盐酸托莫西汀胶囊

盐酸托莫西汀胶囊

草酸艾司西酞普兰片

本品主要成分为盐酸托莫西汀。

本品主要成份为草酸艾司西酞普兰。

天方药业有限公司

西安杨森制药有限公司

国药准字H20120098

国药准字J20150119

用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

治疗抑郁症。治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。

初始治疗：体重不足70公斤的儿童和青少年用量-开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。 对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4mg/kg或100mg，选其中较小的一个剂量。 体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量-开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。 对体重超过70kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100mg。 维持/长期治疗：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。 盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。 尚未系统评价单次服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。 肝功能损伤患者的剂量调节-伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目标剂量应降至常规用量的25％（见药代动力学项下特殊人群）。 与强CYP2D6抑制剂联合使用的剂量调节-服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2mg/kg/日。 服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80mg/日。 停止治疗时，不需逐渐减量。

1.用法:口服，可以与食物同服。2.用量:抑郁症:每日1次。常用剂量为每日10mg，根据患者的个体反应，每日最大剂量可以增加至20mg。通常2-4周即可获得抗抑郁疗效。症状缓解后，应持续治疗至少6个月以巩固疗效。伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍:每日1次。建议起始剂量为每日5mg，持续一周后增加至每日10mg。根据患者的个体反应，剂量还可以继续增加至最大剂量每日20mg。治疗约3个月可取得最佳疗效。疗程一般持续数月。老年患者(＞65岁):推荐以上述常规起始剂量的半量(5mg)开始治疗，每日最大剂量不应超过10mg。儿童和青少年(＜18岁):本品不适用于儿童和18岁以下的青少年。肾功能降低者:轻中度肾功能降低者不需要调整剂量，严重肾功能降低的患者(CLCR＜30ml/分钟)慎用。肝脏功能降低者 :建议起始剂量每日5mg，持续治疗2周。根据患者的个体反应，剂量可以增加至每日10mg。建议对肝功能严重降低的患者需注意并进行特别谨慎的增加剂量。细胞色素P450 2C19(CYP2C19)慢代谢者:对于已知是CYP2C19慢代谢的患者，建议起始剂量每日5mg，持续治疗2周，根据患者的个体反应，可

过敏：盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成分过敏的患者（见警告）。 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）： 盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀2周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的药物与MAOI合用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。 狭角性青光眼：在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角性青光眼的患者中使用。

国外文献报道，不良反应多发生在开始治疗的第1-2周，持续治疗后不良反应的严重程度和发生率都会降低。 长期使用SSRI类药物治疗突然停药后，有些患者会出现撤药反应，尽管停止治疗后可能发生撤药反应，现有的临床前和临床证据都没有显示SSRI类药物可以导致依赖。 对本品的撤药反应还没有进行系统评价，已经观察到西酞普兰的撤药反应，表现为：头晕、头痛和恶心，大部分表现轻微，而且是自限性。 在国外开展的双盲安慰剂对照研究中，本品下列不良反应的发生明显多于安慰剂，所列的发生率未经安慰剂校正。 下列为SSRI类药物的不良反应： 心血管系统-体位性低血压 代谢和营养-低钠血症，抗利尿激素分泌异常 眼部-视觉异常 胃肠道系统-恶心、呕吐、口干、腹泻、食欲缺乏 全身症状-失眠、头晕、疲乏、困倦和过敏反应 肝胆系统-肝脏功能检查异常 肌肉骨骼系统-关节痛和肌痛 神经系统-癫痫发作、震颤、运动障碍、5-羟色胺综合征 精神病性障碍-幻觉、躁狂、意识混乱、激越、焦虑、人格改变、惊恐发作、神经质 肾脏和泌尿系

孕妇及哺乳期妇女用药：1.孕妇：目前尚无本品用于孕妇的临床资料。在大鼠的生殖毒理研究中观察了其致畸效应，未发现畸形发生率增加。对人体的危险性尚不清楚，因而本品不应用于孕妇，如有临床需要，只有在慎重考虑其风险/利益后方可使用。2.哺乳期妇女：草酸艾司西酞普兰可在乳汁中分泌，哺乳妇女不应接受本品治疗或在用药期间停止哺乳。儿童用药：抗抑郁药不适用于儿童和18岁以下的青少年。在儿童和18岁以下的青少年的临床试验中，发现给药组发生与自杀行为相关的行为（自杀企图和自杀意念）和敌意（攻击性，对抗行为和易怒）的频率高于安慰剂组。即使进行临床试验，仍需密切监测患者的自杀行为。老年用药：65岁以上的老年患者，推荐以上述常规起始剂量的半量（5mg）开始治疗，每日最大剂量不应超过10mg。参见【用法用量】。

用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

治疗抑郁症。治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。

盐酸托莫西汀已经在2067名ADHD的儿童或青少年和270名ADHD的成人中进行了临床研究。在ADHD临床试验中，169名患者的治疗时间超过1年，526名患者的治疗时间超过6个月。 下表的数据和内容不适于在一般的医疗实践中预测不良反应的发生率，因为患者的特点和其它因素与临床试验中的不同。同样，所引用的不良反应的发生率也不能与使用其他治疗方法、手段或眼睑的临床研究的数据相比较。所引用的数据为处方医生估计药物和非药物因素对研究人群中不良事件发生率的相对影响提供一些基础。 儿童和青少年临床试验：在儿童和青少年研究中，因不良时间中止治疗的原因-在短期儿童和青少年安慰剂对照研究中，有3.5％（15/427）在托莫西汀治疗组和1.4％（4/294）在安慰剂组患者因不良事件中止了治疗。在所有的研究中（包括开放和长期研究），5％的强代谢（EM）患者和7％的弱代谢（PM）患者因为不良事件中止了研究。在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中，造成1个以上的患者中止治疗的原因为攻击行为（0.5％，N=2），易激惹（0.5％，N=2），嗜睡（0.5％，N=2）和呕吐（0.5％，N=2）。 在儿童和青少年短期安慰剂对照试验中常见的不良事件-下表中列出了在每日2次治疗研究中，盐酸托莫西汀组最常见（发生率2％或以上）但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂组）的不良事件，与每日1次治疗的结果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可见的不良事件，在接受盐酸托莫西汀治疗中，最常见的不良事件（发生率在5％或以上和至少为在安慰剂患者中发生率的2倍，在每日2次或每日1次剂量组）：消化不良、恶心、呕吐、疲劳、食欲不振、眩晕和情绪波动。 在儿童和青少年短期（9周以内，每日2次给药）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件：盐酸托莫西汀组N=340，安慰剂组N=207。 胃肠道症状：上腹痛20％（安慰剂组为16％）；便秘3％（安慰剂组为1％）；消化不良4％（安慰剂组为2％）；呕吐11％（安慰剂组为9％）。 感染：耳部感染3％（安慰剂组为1％）；流感3％（安慰剂组为1％）。 体检：体重减轻2％（安慰剂组为0％）。 代谢和营养症状：食欲减退14％（安慰剂组为6％）。 神经系统症状：头晕（特别是眩晕）6％（安慰剂组为3％）；头痛27％（安慰剂组为25％）；嗜睡7％（安慰剂组为5％）。 精神症状：哭2％（安慰剂组为1％）；烦躁8％（安慰剂组为5％）；情绪波动2％（安慰剂组为0％）。 呼吸、胸和纵隔症状：咳嗽11％（安慰剂组为7％）；鼻液溢4％（安慰剂组为3％）。 皮肤和皮下组织症状：皮炎4％（安慰剂组为1％）。 这些事件至少由2％以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且比用安慰剂者多。下列不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，而且可能与托莫西汀治疗有关：厌食、血压升高、早醒、兴奋、瞳孔扩大、窦性心动过速、多泪。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2％的报告，并且相等于或少于安慰剂组：关节痛、病毒所致的胃肠炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙痒、窦充血、上呼吸道感染。 下列不良事件在PM患者的发生率至少2％，而且或是等于或是发生频率相对于EM患者有统计学意义：食欲下降（23％PM、16％EM）；失眠（13％PM、7％EM）；镇静状态（4％PM、2％EM）；抑郁（6％PM、2％EM）；震颤（4％PM,1％EM）；早醒（3％PM、1％EM）；瘙痒（2％PM、1％EM）；瞳孔扩大（2％PM,1％EM）。 成人临床试验：成人短期安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的原因-在短期的安慰剂对照研究中，因不良事件中止治疗的，在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有8.5％（23/270）,安慰剂组有3.4％（9/266）。接受盐酸托莫西汀治疗的患者，造成1个以上的患者中止治疗的原因为失眠（1.1％，N=3）；胸痛（0.7％，N=2）；心悸（0.7％，N=2）；尿潴留（0.7％，N=2）。 在成人短期安慰剂研究中常见的不良事件-下表中列出了与盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（发生率2％或以上），但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂治疗组）的不良事件。在接受盐酸托莫西汀治疗中最常见的不良事件（发生率在5％或以上或至少为安慰剂组患者发生率的2倍）：便秘、口干、恶心、食欲下降、头晕、失眠、性欲降低、射精障碍、无力、排尿不畅、和/或尿潴留和/或排尿困难和痛经。 在成人短期（达10周）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件（：盐酸托莫西汀组N=269；安慰剂组N=263）： 心脏症状：心悸4％（安慰剂组为1％）。 胃肠道症状：便秘10％（安慰剂组为4％）；口干21％（安慰剂组为6％）；消化不良6％（安慰剂组为4％）；腹胀2％（安慰剂组为1％）；恶心12％（安慰剂组为5％）。 全身症状和给药部位症状：疲劳和/或嗜睡7％（安慰剂组为4％）；发热3％（安慰剂组为2％）；寒战3％（安慰剂组为1％）。 感染：鼻窦炎6％（安慰剂组为4％）。 体检：体重下降2％（安慰剂组为1％）。 代谢和营养症状：食欲减退10％（安慰剂组为3％）。 肌肉骨骼、结缔组织和骨症状：肌痛3％（安慰剂组为2％）。 神经系统症状：头晕6％（安慰剂组为2％）；头痛17％（安慰剂组为17％）；失眠和/或中段失眠16％（安慰剂组为8％）；感觉异常4％（安慰剂组为2％）；窦性头痛3％（安慰剂组为1％）。 精神症状：多梦4％（安慰剂组为3％）；性欲减退6％（安慰剂组为2％）；睡眠障碍4％（安慰剂组为2％）。 肾脏和泌尿系统症状：排尿不畅和/或尿潴留和/或排尿困难8％（安慰剂组为0％）。 生殖系统和乳房症状：痛经7％（安慰剂组为3％）；射精失败和/或射精障碍5％（安慰剂组为2％）；勃起障碍7％（安慰剂组为1％）；阳萎3％（安慰剂组为0％）；月经延迟2％（安慰剂组为1％）；月经紊乱3％（安慰剂组为2％）；月经不规律2％（安慰剂组为0％）；性高潮异常2％（安慰剂组为1％）；前列腺炎3％（安慰剂组为0％）。 皮肤和皮下组织症状：皮炎2％（安慰剂组为1％）；多汗4％（安慰剂组为1％）。 血管症状：潮热3％（安慰剂组为1％）。 以上事件至少由2％以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且多于安慰剂组。以下不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，且可能与托莫西汀治疗有关：早醒、末梢冷、心动过速。以下的不良事至少2％接受托莫西汀治疗的患者有报告，并且相等于或少于安慰剂组：上腹痛、关节痛、背痛、咳嗽、失眠、腹泻、流感、兴奋、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、呕吐。 有关生殖系统和乳房症状，分别基于所有男性（盐酸托莫西汀组，N=174；安慰剂组，N=172），或基于所有女性（盐酸托莫西汀组，N=95；安慰剂组，N=91）。 男性和女性的性功能障碍-托莫西汀在一些患者中引起性功能受损。性欲和性行为的改变、性满意度在大多数研究中没能够得到很好的评价，因为患者和医生不愿意就以上问题进行讨论。因此，引证在说明书中的对不愉快的性体验和性行为发生率的评价可能会低于实际的发生率。以下列出的是在安慰剂对照研究中，接受盐酸托莫西汀治疗的至少有2％的成人患者报告的性方面不良事件发生率： 勃起障碍（仅男性）7％（安慰剂组为1％）；阳萎（仅男性）3％（安慰剂组为0％）；性高潮异常2％（安慰剂组为1％）。 没有对接受盐酸托莫西汀治疗出现性障碍进行充分的和规范的对照调查研究。尽管很难知道盐酸托莫西汀用药导致性功能障碍的明确的危险性，医生应常规地调查这方面的可能的不良反应。 以下列出上市后自发报告的不良事件/反应和其相应的报告率。 心血管系统-极少（发生率<0.01％）：QT间期延长，晕厥。 血管异常-很少见（<0.01％）：周围血管不稳定性和/或雷诺氏现象（已有疾病新的发作或加剧）。

对血压和心率的影响-因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速或心血管或脑血管的疾病患者应注意。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压。 在儿科安慰剂对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者出现平均心率加快6次/分钟。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.5％（?04），3.6％（12/335）接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率增快25次/分钟，心率至少为110次/分钟。没有儿科病例超过1次出现心率增快至少25次/分钟和心率至少在110次/分钟。相对于安慰剂组的0.5％（?07），心动过速被认为是这些儿科患者的1.5％（5/340）的不良事件。平均的心率增快在强代谢（EM）患者为6.7次/分种，在弱代谢（PM）患者中为10.4次/分钟。 与安慰剂组相比，接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者的收缩压和舒张压平均增高1.5mmHg。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组的3.0％（6/197），6.8％（22/324）接受盐酸托莫西汀的儿科患者具有高收缩压。相对于安慰剂组的3.6％（7/197），高收缩压在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有8.6％（28/324）为2次或更多。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.5％（?00），接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者有2.8％（9/326）出现高舒张压。出现2次或以上高舒张压的，在安慰剂组为1.5％（3/200），接受盐酸托莫西汀治疗的患者为5.2％（17/326）。（高收缩压和舒张压值是依据超过95th美国国家高血压评价工作组关于在儿童和青少年中高血压控制中定义的按年龄、性别和身高百分率分层的百分率而定。） 在成人的对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率平均增快5次/分钟。心动过速被认为是一种不良事件，在安慰剂组为0.8％（2/263），在托莫西汀治疗组为3％（8/269）。 相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的成人患者收缩压平均增高约3mmHg，舒张压平均增高约1mmHg。在停药之前的最终研究观察中，安慰剂组有1.2％（3/256），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.9％（5/258）收缩压≥150mmHg；安慰剂组有0.4％（?57），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有0.8％（2/257）舒张压≥100mmHg。没有发现成人患者有高收缩压或舒张压超过1次。 在使用盐酸托莫西汀的患者中有出现直立性低血压的报道。在短期儿童和青少年对照研究中，相对于安慰剂组有0.5％（?07），接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.8％（6/340）出现体位性低血压症状。使用盐酸托莫西汀应注意可能使患者出现低血压。 对排尿的影响-在成人ADHD对照研究中，相对于安慰剂组的0％（0/263），接受托莫西汀治疗的患者中有3％（7/269）出现尿潴留，3％（7/269）出现排尿不畅。因为尿潴留有2名成人患者退出托莫西汀对照研究，而安慰剂组没有。出现尿潴留和排尿不畅认为与托莫西汀有潜在的关联。 对生长发育的影响-在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较，从而总结出盐酸托莫西汀胶囊对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初的9-12个月的治疗之后，患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达3年时，体重的增长开始回弹，平均增长17.9公斤，比根据基线数据的预计值高0.5公斤。身高方面，在经过12个月的治疗之后，身高的增长趋于稳定，治疗达3年时，患者身高平均增长19.4厘米，比根据基线数据预计值低0.4厘米。（见下图1） 这种生长模式大致相同，与患者接受治疗时的发育程度无关。尚未进入青春期的儿童患者（女孩8岁以下，男孩9岁以下）接受治疗3年后体重平均增长2.1公斤，身高平均增长1.2厘米，低于预计值；已经处于青春期（女孩8-13岁，男孩9-14岁）或青春期后期（女孩13岁以上，男孩14岁以上）的儿童患者接受治疗3年后体重和身高的平均增长值接近或超过预计值。 对于快代谢和慢代谢的患者（EMs，PMs），生长发育的模式相似。接受治疗2年后，慢代谢患者的体重和身高分别比预计值少2.4公斤和1.1厘米，快代谢患者的体重和身高分别比预计值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期对照试验中（9周以内），接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者体重平均减少0.4公斤，身高平均增长0.9厘米，而接受安慰剂的患者体重平均增长1.5公斤，身高平均增长1.1厘米。在1项固定剂量对照试验中，对于对照组，0.5毫克/公斤/日剂量组，1.2毫克/公斤/日剂量组和1.8毫克/公斤/日剂量组，分别各有1.3％,7.1％,19.3％和29.1％的患者体重减少3.5％。 在盐酸托莫西汀胶囊的治疗过程中必须对患者的生长发育进行监测。 攻击行为或敌意-在儿童和青少年的ADHD患者中容易观察到攻击行为或敌意，并且已经在临床试验和上市后旨在治疗ADHD的一些用药经历中有所报道。尽管尚没有明确的证据显示盐酸托莫西汀会导致攻击行为或敌意，但在儿童和青少年的临床试验中，与安慰剂相比，用盐酸托莫西汀后产生攻击行为或敌意的发生率较大（总的风险比是1.33-没有统计学差异）。应注意监察ADHD患者接受治疗后其攻击行为或敌意是否恶化。 实验室检查：不需要常规实验室检查。 CYP2D6代谢-服用盐酸托莫西汀后，相对于CYP2D6强代谢（EM）者，弱代谢（PM）者的AUC会高10倍，最大血浆浓度会高5倍。大约7％的高加索人为PM。实验室检查能够鉴定CYP2D6PM。在PM的血浆水平与给予CYP2D6强抑制剂后相近。在PM中高的血浆水平会导致服用盐酸托莫西汀后的不良反应率较高（见不良反应）。

由于缺乏足够的临床资料，因此18岁以下儿童或青少年建议不要使用本品。 下列的特殊警告和慎用适用于各种SSRI类药物。 矛盾性焦虑：一些惊恐障碍患者在接受抗抑郁药物治疗初期，可能会加重焦虑症状，这种矛盾性反应通常在持续治疗两周后会逐渐减轻。建议降低起始剂量可以减少药物的这种致焦虑效应。 癫痫发作：出现癫痫发作的患者应停止用药。SSRI类药物应避免用于不稳定的癫痫发作患者，应该对已经得到控制的癫痫发作患者在治疗期间进行监测。如果癫痫发作频率增加，应该停用SSRI类药物。 躁狂：SSRI类药物应慎用于有躁狂或轻躁狂发作史的患者。转为躁狂发作的患者应停止使用SSRI类药物。 糖尿病：对于糖尿病患者，使用SSRI类药物治疗可能会影响对血糖的调节。使用胰岛素和/或口服降糖药的患者，需要调整这些药物的剂量。 自杀;通常在SSRI类药物治疗的初期可能会增加自杀的风险，这个时期对患者进行密切监测非常重要。 低钠血症:罕有使用SSRI类药物出现低钠血症(可能是由于抗利尿激素的异常分泌引起的)的报告，通常在停止药物治疗后症状缓解。有这类危险的患者如老年人、肝硬化患者或合并已知可以引起低钠血症的药物时，应注意