他克莫司胶囊

他克莫司胶囊

注射用唑来膦酸

本品主要成份为唑来膦酸。

NovartisPharmaSchweizAG

H20090695

H20090259

预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应；治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

用于恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据个别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。口服给药每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1小时或进食后2-3小时服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用，并没有治疗期间的限制。静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/mL范围间。24小时内输注20-250mL。此溶液不可以一次全量快速注释给药。当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。静脉注射疗法不应该连续超过7天。首次免疫抑制剂量-成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6小时以及肾脏移植手术24小时内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24小时的静脉输注他克莫司治疗。起始静脉注射剂量对肝脏移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对肾脏移植患者为0.05-0.1mg/kg/天。首次免疫抑制剂量-儿童儿童病患通常需要成人建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的治疗血浓度。肝脏及肾脏移植：0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24小时的静脉输注，对肝脏移植的儿童为0.05mg/kg/天，而对肾脏移植的儿童为0.1mg/kg/天。维持治疗需要口服本药来达到连续免疫抑制作用以维持移植物的生存。在维持治疗中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果疾病发生变化（例如产生排斥现象），必须考虑更换免疫抑制疗法。增加激素、使用短期的单株/多株抗体以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有中毒征兆（例如明显的不良反应）出现，必须降低本药的剂量。当本药和激素合用时，激素用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一治疗法。对传统免疫抑制治疗无效如果病患以传统免疫抑制治疗无效，出现排斥作用时，本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所建议的初始剂量来开始给药。同时给予环孢素及本药可能会延长环孢素的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑环孢素的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药治疗。实际上，通常是在停止给予环孢素后12-24小时才开始使用本药。由于环孢素的清除率可能会受影响，所以在换药后应继续监测环孢素的血药浓度。特殊病人肝功能不全之病患：对于手术前或手术后功能不全，如最初移植物功能不良的病患可能需要减低剂量。肾功能不全之病患：由于他克莫司的肾清除率很低，所以依据药物动力学的原则是不需要调整剂量。但是由于其潜在的肾毒性，所以建议小心监测包括血肌酐、肌酐清除率的计算及排尿量等肾功能。本药的血中浓度不因透析而降低。老年病患有限的经验显示其剂量应同成年患者。

1.成人和老年人对于HCM患者(白蛋白修正的血清钙≥(greaterthanorequalto)3.0mmol/L或12mg/dl)，推荐剂量为4mg，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液100mL稀释，进行不少于15分钟静脉输注。2.白蛋白修正的血清钙(mg/dL)=患者血钙(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。3.给药前必须测试患者的水化状态，治疗中尿排量应维持2L/天，应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性，一次给药剂量不得超过4mg。4.再次治疗血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的(只出现在8mg剂量组中)。再次治疗必须与前一次至少相隔7-10天。同时，治疗前应检测患者的血清肌酐水平。5.肾功能不全患者到目前为止的研究表明，对于轻度、中度肾功能损伤的患者无需调整剂量和给药时间(血清肌酐<400umol/L或4.5mg/dl)。6.肝功能不全者由于临床上严重肝功能不全患者的病例数有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。

怀孕。对他克莫司或其它大环类药物已知过敏者。对胶囊的其它成分已知过敏者。对聚乙烯氢化蓖麻油(HCO-60)或类似结构化合物已知过敏者。

1对本品或其它双膦酸类药物过敏的患者禁用；2严重肾功能不全者不推荐使用；3孕妇及哺乳期妇女禁用。

预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应；治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

用于恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

在分子水平，他克莫司的作用显然是利用其与细胞性蛋白质(FKBP12)相结合，而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生作用，也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质(FKBP)所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。

药理作用:唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。毒理研究:遗传毒性:本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍）。高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降，中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降，所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4或4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全、骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小，小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形，本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于静脉用药剂量4mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。致癌性：采有小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4mg的0.2倍），未见肿瘤发生率的增加。

普乐可复必须在具备有适当装置实验室和丰富医疗资源的单位中小心地加以监测。应由对免疫抑制治疗及在处置移植病患方面有经验之医师开始使用及变更免疫抑制疗法，负责维持治疗的医生应有充足的资料以作为追踪病患的基本要件。

1首次使用本品时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗；2伴有恶性高钙血症患者给予本品前应充分补水，利尿剂与本品合用时只能在充分补水后使用，本品与具有肾毒性的药物合用时应慎重；3接受本品治疗时，如出现肾功能恶化，应停药至肾功能恢复至基线水平；4对阿司匹林过敏的哮喘患者应慎用本品。