马来酸阿法替尼片

马来酸阿法替尼片

注射用盐酸多柔比星

化学名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，分子式为，化学名N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐

盐酸多柔比星。

德国勃林格殷格翰公司

海正辉瑞制药有限公司

国药准字J20170029

国药准字H33021980

本品适用于以下患者治疗：具有表皮生长因子受体（EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。

适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见物相互作用和药代动力学）。应整片用水吞服。详见说明书。

静脉冲入、静脉滴注或动脉注射。临用前先用灭菌注射用水溶解，浓度一般为2mg/ml。成人常用量单药为50~60mg/m2，每3~4周1次或每日20mg/m2，连用3日，停用2~3周后重复。分次用药的心肌毒性、骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡）较每3周用药一次为轻。联合用药为40mg/m2，每3周1次或25mg/m2，每周1次，连用2周，3周重复。总剂量按体表面积不宜超过400mg/m2。

本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

1骨髓抑制：为多柔比星的主要副作用。白细胞约于用药后10~14日下降至最低点，大多在三周内逐渐复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。 2心脏毒性：可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，一般不影响治疗，少数患者可出现延迟性、进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量400mg/m2的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象，多柔比星引起的心脏病变多出现在停药后1~6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。 3消化道反应：表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。 4脱发：发生率在90%以上，一般停药1~2个月可恢复生长。 5局部反应：如注射处药物外渗可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高可引起静脉炎。 6其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外多柔比星还可增加放疗和一些抗癌药毒性。 7白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时，特别是初次用多柔比星者，可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症，而致关节疼痛或肾功能损害。

儿童注意事项： 暂无数据 妊娠与哺乳期注意事项： 暂无数据 老人注意事项： 暂无数据

儿童注意事项： 2岁以下幼儿慎用。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品能透过胎盘，有引致流产的可能，因此严禁在妊娠初期的3个月内应用多柔比星。妊娠期妇女用本品后，对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现，哺乳期妇女禁用。 老人注意事项： 老年患者慎用。

本品适用于以下患者治疗：具有表皮生长因子受体（EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。

适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

多柔比星具有较强的肮肿瘤作用，因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟和碱性氨基。作为一种周期非特异性抗瘤化疗药物，本品对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1、S和G2期有延缓作用。其作用机制在于可直接作用于DNA合成，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶，从而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，本品具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。本品有强烈的细胞毒性作用，在动物中有致瘤作用，在人体也有潜在的致突变和致瘤作用。本品对动物生殖功能有明显影响，但在人类，其抑制作用较大白鼠实验大为减轻。

腹泻腹泻，包括严重腹泻，在本品治疗期间己有报告。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水，在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。皮肤相关不良反应在接受本品治疗的患者中己经报告了皮疹/痤疮。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。己经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是Stevens-Johnson综合征。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。女性、低体重以及潜在的肾功能损害己经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见【药代动力学】）。这可导致发生EGFR介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。间质性肺疾病（ILD）不同临床试验中接受阿法替尼治疗的4257例患者中，有1.6%发生间质性肺疾病或者ILD样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亚裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD发生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为1.3%，并导致1%死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治疗患者中3级或以上ILD的发生率为0.9%，并导致0.8%的死亡。尚未对有ILD病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗。严重肝功能损害己经报道了有少于1%的患者在本品治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。角膜炎出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。左心室功能左心室功能不全与HER2抑制有关。现有的临床试验数据未提示本品会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数(LVEF)异常或有严重心脏病史的患者中研究本品。对于有心脏风险因素的患者和具有影响LVEF的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估LVEF)。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。

1周围血象中白细胞低于3500/ml或血小板低于5万/ml者禁用。 2明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调者禁用。 3胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害者禁用。 4心肺功能失代偿患者、水痘或带状疱疹者禁用。 5曾用其他抗肿瘤药物或放射治疗已引起骨髓抑制者禁用。 6严重心脏病患者禁用。 7孕妇及哺乳期妇女禁用。