吉非替尼片

吉非替尼片

注射用盐酸表柔比星

本品主要成份为吉非替尼。

盐酸表阿霉素。

扬子江药业集团有限公司

海正辉瑞制药有限公司

国药准字H20203219

国药准字H19990280

本品适用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

本品的推荐剂量为250mg,(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给子该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量:年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整:当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量(见【不良反应】)。儿童中使用前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60~90mg/m2，联合化疗时，每次50~60mg/m2静脉注射。根据病人血象可间隔21天重复使用。

己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

1本品在动物中有潜在的致畸变、致突变和致癌作用，但在人类则缺乏明确的证据。2表柔比星和柔红霉素、阿霉素一样，能透过胎盘。所以在妊娠初期的3个月内禁用本品，哺乳期妇女也不宜应用。3用表柔比星后有一定量的药经肾排泄，年迈患者或肾功能显著减退时宜酌减剂量。4如出现下列情况禁用表柔比星；以往用过足量柔红霉素或阿霉素(总剂量≥400—500mg/平方米)或对此二药呈过敏反应者，周围血象白细胞低于3500或血小板低于5万，发热或严重感染，恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调、胃肠道梗阻、心肺或肝肾

儿童注意事项： 儿童用药无特殊要求。 妊娠与哺乳期注意事项： 尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有实验资料提示表柔比星与大多数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。 老人注意事项： 老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。

本品适用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

单一用药对多种肿瘤有广谱的抑制作用，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。研究表明，该药对恶性黑色素瘤、结肠癌也有抗瘤活性。表阿霉素与其它抗癌药联合使用，可用于治疗肺癌和卵巢癌。

最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大药10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所【NCI】通用毒性评价标准【CTC】3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。表1中列出了相关不良反应发生频率的分类，这些数据来自I期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集(2462例吉非替尼治疗的患者)。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列(十分常见:≥10%；常见:1%且<10%；偶见；20.1%且<1%；罕见:≥0.01%且<0.1%；十分罕见:<0.01%)。其余详见说明书。

本品为阿霉素的主体异构体，是阿霉素氨基糖部分中C4羟基的反式构型，它既可直接嵌入DNA，与DNA的双螺旋结构形成复合物，阻断依赖于DNA的RNA形成，又有形成超氧基自由基的动能。本品的作用部位在氨基糖部分C4羟基上(其排泄量可达总排泄量的l/3)，仅在用本药后有此发现，而在用柔红霉素和阿霉素时未曾发现过，这可能为表柔比星在体内清除较快而其毒性较同剂量阿霉素为低的主要原因。由于本品的肝清除量较高，肝动脉给药后，其血浆清除率也比静脉给药为高，所以更适用于局部化疗如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。在膀胱内灌注本品后，极少经膀胱壁吸收，其血浆浓度低达1ng/ml水平，而约80～84％的剂量可在膀胱内或尿中测得。所以经由动脉插管，腹腔内给药或膀胱灌注表柔比星，其全身作用微弱，心肌损害、脱发、骨髓抑制和胃肠道反应均较全身给药明显为轻。近有药代动力学实验结果表明细胞内表柔比星浓度在长期维持于低血浆浓度时作用可大为增强，所以有人主张本品可用持续点滴给药法，以期增强疗效而相应地减少其毒副作用。本品为半合成的第二代蒽环类抗癌抗生素。主要药理作用为直接嵌入DNA，与其双螺旋结构形成复合物，从而阻断RNA合成，它还可形成超氧基自由基团，因此本药既可作用于细胞核，又可影响瘤细胞的细胞膜和其运转系统，属细胞周期非特异性药物。

当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。间质性肺病：观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见【不良反应】)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的本品还是化疗)；吸烟，较差的体力状态(PS≥2)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6个月)，原有间质性肺炎，年龄较大(≥55岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为ILD的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加:吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少≤50%、原有间质性肺炎、年龄较大(≥65岁)，病灶与胸膜粘连(≥50%)。肝毒性：已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)

1关于心脏毒性（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物实验和短期人体实验表明，表柔比星的心脏霉性比异构体阿霉素小。比较研究表明，表柔比星和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；（2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加；（3）在确定表柔比星最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重；（4）在每个疗程前后都应进行心电图检查，蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。对接受表柔比星治疗的病人，心电监护是非常重的，可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。2关于肝肾功能影响（1）由于表柔比星经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损者（胆红素1.4~3mg/100ml或BOP滞留量9~15%），药量应减少50%。重度肝功能受损者（胆红素大于3mg/100ml或BSP滞留量大于15%）药量应减少75%。（2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出，表柔比星和其他细胞毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此现象的发生；另外，在用药1~2天内可出现尿液红染。3关于骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。4关于给药说明（1）静脉给药，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml。（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗。（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注射好。（4）不可肌肉注射和鞘内注射。